資料圖

來自賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員及其同事在最近發(fā)表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》上的一項(xiàng)研究中對破骨細(xì)胞的調(diào)節(jié)提供了新的見解，其有可能揭示出可能導(dǎo)致疾病的不平衡現(xiàn)象。該研究確定蛋白質(zhì)IFT80是控制破骨細(xì)胞數(shù)量的一個(gè)關(guān)鍵組成部分。研究人員還發(fā)現(xiàn)，缺少IFT80的小鼠的破骨細(xì)胞數(shù)量大于預(yù)期，另外還出現(xiàn)嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥。

賓夕法尼亞大學(xué)牙醫(yī)學(xué)院副教授、該研究的資深作者Shuying (Sheri) Yang說道：“當(dāng)你考慮向臨床轉(zhuǎn)化時(shí)，我們認(rèn)為這一發(fā)現(xiàn)是非常重要隨著我們開始了解IFT80的機(jī)制和基因功能，我們可能會(huì)考慮將其作為一個(gè)潛在的治療目標(biāo)。比如基于DNA或mRNA的療法，引入這種蛋白質(zhì)，則可以幫助治療某些骨骼疾病?！?/p>

(相關(guān)資料圖)

在看到《Nature Cell Biology》上的一項(xiàng)早期研究后，Yang和同事對IFT80產(chǎn)生了興趣。那項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，IFT（全稱intraflagellar proteins） 參與了T細(xì)胞的蛋白質(zhì)運(yùn)輸。

據(jù)了解，IFT有助于纖毛的形成，而纖毛是延伸自細(xì)胞的觸角狀感覺器官，它通過將蛋白質(zhì)從纖毛的底部運(yùn)送到其頂端再返回。Yang和他的同事先前證明IFT在調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞（維持軟骨的細(xì)胞）方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，這些細(xì)胞來自間充質(zhì)干細(xì)胞，豈會(huì)產(chǎn)生并維持骨、軟骨和其他組織類型。

為了探索IFT80在破骨細(xì)胞中的具體作用，Yang的研究小組開發(fā)了一個(gè)敲除小鼠品系，即在破骨細(xì)胞的前體中缺乏該蛋白。值得注意的是，他們發(fā)現(xiàn)這些動(dòng)物的骨量明顯低于正常小鼠，并且它們的破骨細(xì)胞數(shù)量幾乎增加了一倍?！斑@是一個(gè)戲劇性的變化，”Yang說道。

研究人員發(fā)現(xiàn)，IFT80阻止破骨細(xì)胞前體產(chǎn)生骨吸收細(xì)胞并抑制破骨細(xì)胞的成熟。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，IFT80跟一種名為Cbl-b的蛋白質(zhì)相互作用，該蛋白質(zhì)的降解途徑由破骨細(xì)胞中的小型調(diào)節(jié)蛋白泛素調(diào)節(jié)。Yang的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)IFT80阻止了Cbl-b的分解，而Cbl-b通常會(huì)降解另一種叫做TRAF6的蛋白質(zhì)。TRAF6通常會(huì)促進(jìn)破骨細(xì)胞的產(chǎn)生，因此通過降解TRAF6，IFT80能夠抑制破骨細(xì)胞的分化。

在TRAF6的下游，研究小組還發(fā)現(xiàn)證據(jù)表明IFT80抑制了由蛋白質(zhì)RANKL和RANK支配的信號(hào)通路。

為了測試IFT80作為干預(yù)骨質(zhì)疏松癥的潛在目標(biāo)的想法，研究人員在通常經(jīng)歷過度活躍的破骨細(xì)胞導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松的小鼠模型中過度表達(dá)了IFT80。這樣做有效地抑制了RANK/RANKL的激活、降低了破骨細(xì)胞的產(chǎn)生并增加了小鼠的骨量。

該研究首次將IFT80跟破骨細(xì)胞的作用聯(lián)系起來，另外還發(fā)現(xiàn)IFT80控制著一條蛋白質(zhì)降解途徑并在破骨細(xì)胞分化過程中充當(dāng)負(fù)向調(diào)節(jié)器。Yang表示，這些特征使其成為潛在治療干預(yù)的寶貴目標(biāo)。

她說道：“現(xiàn)在，人們對身體如何促進(jìn)破骨細(xì)胞分化有著很大的興趣。有這么多跟過度骨質(zhì)流失有關(guān)的疾病--骨質(zhì)疏松癥、牙周炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，甚至是骨折--非常需要找到解決骨質(zhì)流失和恢復(fù)骨骼重塑平衡的方法?！?/p>