科學(xué)家們?cè)谒麄兊淖钚卵芯恐斜砻?，具有先前與阿爾茨海默病有關(guān)的基因變體的小鼠在感染SARS-CoV-2時(shí)其死亡的風(fēng)險(xiǎn)更大。此外，一項(xiàng)回顧性分析表明，在整個(gè)大流行病期間，具有這些相同基因變體的病人更有可能死于COVID。由于世界上有3%的人口擁有這些基因變體，這些發(fā)現(xiàn)可能對(duì)全世界數(shù)以億計(jì)的人產(chǎn)生影響。

研究人員Sohail Tavazoie指出：“顯然，年齡、性別和某些先決條件（如糖尿病）會(huì)增加有害結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)，但這些因素并不能完全解釋COVID的各種結(jié)果。這是我們第一次看到如此常見的遺傳變異跟COVID的死亡率有關(guān)?！?/p>

(資料圖片僅供參考)

對(duì)APOE的仔細(xì)研究

在以往的研究中，Tavazoie的實(shí)驗(yàn)室研究了一種叫做APOE的基因，該基因在癌癥轉(zhuǎn)移中起作用。在發(fā)現(xiàn)該基因抑制黑色素瘤的擴(kuò)散并調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)后，Tavazoie和他的團(tuán)隊(duì)開始更仔細(xì)地研究其不同的形式或等位基因。盡管大多數(shù)人都有一種叫做APOE3的形式，但40%的人口至少攜帶一個(gè)APOE2或APOE4變體的副本?；加蠥POE2或APOE4的人產(chǎn)生的蛋白質(zhì)跟APOE3的蛋白質(zhì)有一或兩個(gè)氨基酸的差異。

僅僅一個(gè)或兩個(gè)氨基酸就有差別。值得注意的是，患有APOE4的人患阿爾茨海默氏癥和動(dòng)脈硬化的風(fēng)險(xiǎn)更大。另外，Tavazoie和他實(shí)驗(yàn)室的博士后Benjamin Ostendorf已經(jīng)證明，APOE4和APOE2會(huì)影響對(duì)黑色素瘤的免疫反應(yīng)。隨著COVID-19大流行的進(jìn)展，Tavazoie和Ostendorf開始思考APOE變體是否也會(huì)影響COVID的結(jié)果?！拔覀冎豢戳朔歉腥拘约膊?。但如果APOE變異體也使人們?nèi)菀资艿礁腥拘圆≡w如SARS-CoV-2的影響呢？他們會(huì)不會(huì)對(duì)病毒造成不同的免疫反應(yīng)？”Tavazoie說道。

為了調(diào)查這些問題，Tavazoie及其同事首先將300多只被設(shè)計(jì)為攜帶人類APOE的小鼠暴露在由同事Hans-Heinrich Hoffmann和Charles M. Rice制作的小鼠適應(yīng)版本的SARS-CoV-2中。他們發(fā)現(xiàn)帶有APOE4和APOE2的小鼠比帶有更常見的APOE3等位基因的小鼠更容易死亡。該研究的論文第一作者Ostendorf說道：“結(jié)果是驚人的。APOE基因中僅僅一兩個(gè)氨基酸的差異就足以導(dǎo)致出現(xiàn)COVID的小鼠生存的重大差異?！?/p>

此外，擁有APOE2和APOE4的小鼠其肺部會(huì)出現(xiàn)更多的病毒復(fù)制并會(huì)有更多的炎癥和組織損傷跡象。在細(xì)胞水平上，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)APOE3似乎減少了進(jìn)入細(xì)胞的病毒量，而其他變體的動(dòng)物對(duì)病毒的免疫反應(yīng)不太有力。Ostendorf說道：“綜合來看，這些結(jié)果表明，通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和防止SARS-CoV-2感染細(xì)胞，APOE基因型以兩種方式影響著COVID的結(jié)果?！?/p>

邁向臨床實(shí)踐

實(shí)驗(yàn)室接下來轉(zhuǎn)向了回顧性的人類研究。在對(duì)英國(guó)生物庫的13000名患者進(jìn)行分析時(shí)，研究小組發(fā)現(xiàn)，擁有兩個(gè)APOE4或APOE2拷貝的人比擁有兩個(gè)APOE3拷貝的人更可能死于COVID。

Tavazoie強(qiáng)調(diào)，沒有證據(jù)表明只攜帶其中一個(gè)等位基因的40%的人風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。此外，他說那些有兩個(gè)APOE2或APOE4等位基因的人今天的風(fēng)險(xiǎn)可能比數(shù)據(jù)顯示的要低。“疫苗接種改變了這一情況。英國(guó)生物銀行的數(shù)據(jù)跨越了大流行的時(shí)間，許多早期死亡的人如果接種了疫苗，很可能會(huì)得到保護(hù)，”Tavazoie說道。

展望未來，Tavazoie希望看到關(guān)于APOE和獨(dú)特的COVID結(jié)果之間的聯(lián)系的前瞻性研究?！拔覀円呀?jīng)邁出了第一步，但為了在臨床上有用，這些結(jié)果將需要在前瞻性人體試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估，這些試驗(yàn)對(duì)個(gè)人的APOE基因型進(jìn)行測(cè)試并考慮到疫苗接種的可用性，這在大流行的早期是不存在的，并且還會(huì)改善不同APOE基因型的COVID結(jié)果，”他說道。

如果未來的研究證實(shí)了APOE和COVID結(jié)果之間的聯(lián)系，那么臨床醫(yī)生可能會(huì)建議將APOE4或APOE2的人優(yōu)先考慮接種疫苗、增強(qiáng)劑和抗病毒療法。篩查APOE是相當(dāng)常規(guī)和便宜的，許多人已經(jīng)知道他們的APOE變體，因?yàn)?3andMe等商業(yè)基因測(cè)試用它來衡量阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。而與此同時(shí)，Tavazoie警告稱，篩查跟阿爾茨海默病有關(guān)的基因變體并非沒有道德障礙，這是因?yàn)樵S多人寧愿不知道他們是否容易患一種不可治愈的神經(jīng)退行性疾病。

就其自身而言，Tavazoie還計(jì)劃仔細(xì)研究APOE如何跟各種生物系統(tǒng)互動(dòng)，比如APOE4、阿爾茨海默病和COVID之間的聯(lián)系提出了這種基因可能在一些COVID患者出現(xiàn)的神經(jīng)認(rèn)知并發(fā)癥中發(fā)揮作用的可能性。