盡管臨床試驗仍然是檢測成人藥物不良事件（ADEs）的黃金標準，但當它們用于兒科人群時，會引起倫理和方法學方面的擔憂。了解各種藥物治療在兒童期的不同時期可能產(chǎn)生的影響，這些問題因快速變化的生物學和生理學發(fā)展而明顯加劇。

【資料圖】

哥倫比亞大學歐文醫(yī)學中心的研究人員創(chuàng)建了一個新穎的算法，在整個兒科發(fā)展的七個階段中識別了近20000個ADE信號（可能由特定藥物帶來的新的或已知的副作用的信息），并使它們可以免費訪問。這一過程得到了一種新方法的幫助，該方法允許相鄰的開發(fā)階段增強信號檢測能力，使其能夠克服單個階段內(nèi)的數(shù)據(jù)限制。

這種對真實世界數(shù)據(jù)的預測模型的使用可能有助于解決有關(guān)未充分研究的兒科人群的醫(yī)療保健研究中的一個主要漏洞。

DBMI副教授Nicholas Tatonetti和哥倫比亞大學的系統(tǒng)生物學博士畢業(yè)生Nick Giangreco最近在《醫(yī)學》雜志上發(fā)表了他們的研究結(jié)果。

Tatonetti說："由于許多原因，兒童歷來不被包括在臨床試驗中。圍繞著將兒童納入試驗有許多倫理問題，而且當兒童被納入試驗時有幾個限制，使得評估藥物的有效性和安全性變得很困難"。

由于這些因素，很少有藥物被專門批準用于兒童，盡管一旦藥物被批準用于成人，醫(yī)生可以將它們"非標"開給兒童。

他補充說："由于沒有直接在兒童身上研究和批準藥物，醫(yī)生必須依靠成人的指導方針。從本質(zhì)上講，把兒童當作簡單的小成年人來對待，往往是一種不正確的假設(shè)。這項研究試圖系統(tǒng)地闡明當藥物被用于兒童的標簽之外時，潛在的副作用是什么"。

這項研究不僅僅是簡單地將兒童的副作用與成人的副作用進行區(qū)分。它專注于七個發(fā)育階段的ADEs，從足月新生兒開始，一直到青春期晚期，它通過分享相鄰發(fā)育階段的信息來實現(xiàn)。例如，嬰兒和學步兒童的發(fā)展足夠接近，比起嬰兒和處于青春期早期或晚期的兒童，會有更多的共享特征。

Tatonetti說："以前，兒童基本上是被分組的。只有少數(shù)研究只關(guān)注兒童，而且他們基本上把18歲及以下或21歲及以下的人集中在一組。這里的創(chuàng)新是使用已知的發(fā)展階段和我們新引入的DGAMs（不相稱的廣義加性模型）來提高功率并實現(xiàn)該分析。"

這些信號沒有經(jīng)過驗證，主要是為研究人員準備的。父母應(yīng)該向他們的兒科醫(yī)生咨詢具體的藥物副作用。目前在Regeneron公司擔任定量轉(zhuǎn)化科學家的Giangreco指出，這個模型確定了幾種副作用中的一種。

他說："我們證實了美國食品和藥物管理局發(fā)現(xiàn)的一個問題，即孟魯司特，一種哮喘藥物，被發(fā)現(xiàn)會引起精神方面的副作用。我們在我們的數(shù)據(jù)庫中也看到了這一點，但是我們能夠確定某些發(fā)育階段的風險更加顯著，特別是生命的第二年。"

該研究還整合了兒科酶的表達數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)具有動態(tài)兒童表達的藥物基因與兒科ADE有關(guān)。

"這是一個受生物學啟發(fā)的建模策略，"Giangreco說。"我們利用我們所知道的發(fā)生在兒童時期的生物過程，形成了建模策略。這些安全信號來自于對正在發(fā)生的生物過程的這種先驗知識。我們的數(shù)據(jù)驅(qū)動方法確實試圖捕捉我們認為在兒童時期發(fā)生的重要的生物和生理動態(tài)過程，并利用這一點來區(qū)分整個發(fā)展階段的觀察結(jié)果。"

該模型被用于FDA不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）中的264453份兒科報告的數(shù)據(jù)庫。該研究的輸出結(jié)果可通過KidSIDES獲得，這是一個供研究界使用的免費公開的兒科藥物安全信號數(shù)據(jù)庫，以及兒科藥物安全門戶（PDSportal），它將促進對整個兒童成長和發(fā)展的藥物安全信號的評估。

訪問文獻以了解更多：

https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(22)00232-X