由神經(jīng)生物學(xué)家Z. Josh Huang博士和博士后研究員Yongjun Qian博士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)使用一種基于RNA的探針，證明了他們可以將熒光標(biāo)簽引入細(xì)胞，以標(biāo)記特定類型的腦組織；一個(gè)光敏的開(kāi)關(guān)，以沉默或激活他們選擇的神經(jīng)元；甚至一個(gè)自毀酶，以精確清除一些細(xì)胞而不是其他。這項(xiàng)工作將于今天（2022年10月5日）發(fā)表在《自然》雜志上。

(相關(guān)資料圖)

他們的選擇性細(xì)胞監(jiān)測(cè)和控制系統(tǒng)依賴于ADAR酶，這種酶在每個(gè)動(dòng)物的細(xì)胞中都有。雖然這些處于CellREADR（通過(guò)內(nèi)源性ADAR的RNA傳感進(jìn)行細(xì)胞訪問(wèn)）的早期階段，但可能的應(yīng)用似乎是無(wú)止境的，Huang說(shuō)，它在整個(gè)動(dòng)物界發(fā)揮作用的潛力也是如此。

Huang說(shuō)："我們很興奮，因?yàn)檫@提供了一個(gè)簡(jiǎn)化的、可擴(kuò)展的和可普及的技術(shù)，以監(jiān)測(cè)和操縱任何動(dòng)物的所有細(xì)胞類型。我們實(shí)際上可以修改特定類型的細(xì)胞功能來(lái)管理疾病，而不考慮其最初的遺傳傾向。這在目前的治療方法或藥物中是不可能的。"

CellREADR是一串可定制的RNA，由三個(gè)主要部分組成：一個(gè)傳感器，一個(gè)停止信號(hào)，和一套藍(lán)圖。

首先，研究小組決定他們要研究的具體細(xì)胞類型，并確定由該細(xì)胞類型獨(dú)特產(chǎn)生的目標(biāo)RNA。該工具顯著的組織特異性依賴于這樣一個(gè)事實(shí)，即每種細(xì)胞類型都會(huì)產(chǎn)生其他細(xì)胞類型所沒(méi)有的標(biāo)志性RNA。

然后設(shè)計(jì)一個(gè)傳感器序列作為目標(biāo)RNA的互補(bǔ)鏈。就像DNA上的梯子是由互補(bǔ)分子組成的，它們本身就相互吸引，RNA也有同樣的表現(xiàn)類似磁性的特性，如果它有匹配的分子，就能與另一塊RNA連接。

在一個(gè)傳感器進(jìn)入細(xì)胞并找到其目標(biāo)RNA序列后，兩片RNA會(huì)粘在一起，形成一片雙鏈RNA。這種新的RNA混雜物觸發(fā)了ADAR酶來(lái)檢查新的創(chuàng)造物，然后改變其代碼的一個(gè)核苷酸。

ADAR酶是一種細(xì)胞防御機(jī)制，旨在當(dāng)雙鏈RNA發(fā)生時(shí)對(duì)其進(jìn)行編輯，并被認(rèn)為存在于所有動(dòng)物細(xì)胞中。

了解到這一點(diǎn)后，Qian利用ADAR在雙鏈RNA中編輯的相同特定核苷酸設(shè)計(jì)了CellREADR的停止標(biāo)志。只有當(dāng)CellREADR的傳感器與它的目標(biāo)RNA序列對(duì)接時(shí)，阻止蛋白質(zhì)藍(lán)圖被構(gòu)建的停止標(biāo)志才會(huì)被移除，這使得它對(duì)特定的細(xì)胞類型具有高度的特異性。

一旦ADAR移除停止標(biāo)志，藍(lán)圖就可以被細(xì)胞機(jī)器讀取，在目標(biāo)細(xì)胞內(nèi)構(gòu)建新的蛋白質(zhì)。

在他們的論文中，Huang和他的團(tuán)隊(duì)讓CellREADR經(jīng)歷了它自己的磨練。"我記得兩年前，當(dāng)Yongjun建立了CellREADR的第一個(gè)迭代并在小鼠大腦中進(jìn)行測(cè)試時(shí)，"Huang說(shuō)。"令我驚訝的是，他第一次嘗試就取得了驚人的效果。"

該團(tuán)隊(duì)的精心策劃和設(shè)計(jì)得到了回報(bào)，因?yàn)樗麄冸S后能夠證明CellREADR準(zhǔn)確地標(biāo)記了活體小鼠的特定腦細(xì)胞群，以及有效地添加了活動(dòng)監(jiān)視器和控制開(kāi)關(guān)的指示。它在大鼠和從癲癇手術(shù)中收集的人類腦組織中也運(yùn)作良好。

"有了CellREADR，我們可以挑選人群進(jìn)行研究，并真正開(kāi)始研究人腦中存在的全部細(xì)胞類型，"共同作者Derek Southwell博士說(shuō)，他是一名神經(jīng)外科醫(yī)生和杜克大學(xué)神經(jīng)外科部門(mén)的助理教授。

Southwell希望CellREADR將提高他和其他人對(duì)人類大腦電路和其中細(xì)胞的布線圖的理解，并在這樣做的過(guò)程中，幫助推進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新療法，例如他正在試驗(yàn)的一種治療耐藥性癲癇的有希望的新方法。

Huang和Qian對(duì)CellREADR作為"可編程RNA藥物"可能治愈疾病的潛力特別有信心和希望，因?yàn)檫@正是吸引他們倆從事科學(xué)工作的初衷。他們已經(jīng)為該技術(shù)申請(qǐng)了專利。

"當(dāng)我在本科時(shí)主修藥理學(xué)時(shí)，我非常天真，"Qian說(shuō)。"我以為可以做很多事情，比如治愈癌癥，但實(shí)際上這非常困難。然而，現(xiàn)在我想，是的，也許我們可以做到。"