這種方法就是近年來(lái)備受關(guān)注的CAR-T療法。對(duì)于白血病、淋巴瘤等血液癌癥，已獲批的CAR-T療法已經(jīng)造福許多患者。然而，對(duì)于實(shí)體瘤，CAR-T療法的作用還一直很有限。像我們通常所說(shuō)的腦瘤、肝癌、胃癌等，一般屬于實(shí)體瘤，往往位于特定部位，形成致密腫瘤，不容易被免疫細(xì)胞識(shí)別，CAR-T細(xì)胞很難滲透進(jìn)去并攻擊癌細(xì)胞。

而如果想要強(qiáng)烈激活CAR-T細(xì)胞，使之具備足以鏟除腫瘤的攻擊力，那么這些細(xì)胞就得長(zhǎng)時(shí)間接收高濃度的激活信號(hào)，處于時(shí)刻準(zhǔn)備著快速?gòu)?fù)制并摧毀腫瘤的狀態(tài)。由于目前CAR-T療法的主要給藥方法是靜脈注射，這也就意味著，隨著CAR-T細(xì)胞進(jìn)入全身，發(fā)動(dòng)攻擊所需的激活信號(hào)——細(xì)胞因子也會(huì)給全身帶來(lái)影響，往往給身體其他部位帶來(lái)嚴(yán)重的毒副作用。

為了解決這一兩難問(wèn)題，斯坦福大學(xué)的工程師最近開(kāi)發(fā)出了一種巧妙的給藥新方法，可以增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的攻擊力，同時(shí)在體內(nèi)更精準(zhǔn)地打擊腫瘤，從而提高CAR-T對(duì)實(shí)體瘤的治療效果。

根據(jù)他們發(fā)表在Science Advances的論文所描述，研究人員設(shè)計(jì)了一種具有特殊結(jié)構(gòu)的水凝膠，把CAR-T細(xì)胞和刺激性細(xì)胞因子臨時(shí)性地“包“在一起。利用注射針頭把凝膠“涂”到腫瘤附近，T細(xì)胞可以在那里生長(zhǎng)增殖，源源不斷地從凝膠中釋放出來(lái)，圍剿癌細(xì)胞。

▲方法示意圖：通過(guò)注射水凝膠同時(shí)把CAR-T細(xì)胞和細(xì)胞因子涂到實(shí)體腫瘤旁邊，制造適合T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞的微環(huán)境（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

這種水凝膠由水和兩種成分組成，一種是植物纖維素制成的聚合物，還有可生物降解的納米顆粒?；旌显谝黄鸷螅@些材料編織成細(xì)密的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可防止其中微小的細(xì)胞因子擴(kuò)散出去；同時(shí)，這種結(jié)構(gòu)的連接又很容易被細(xì)胞頂開(kāi)，CAR-T細(xì)胞可以在做好準(zhǔn)備后主動(dòng)沖出去。

該研究的第一作者、博士生 Abigail Grosskopf說(shuō)：“我認(rèn)為，這種凝膠的一大好處是它們很容易制作：你把兩種東西混一混，然后注射就行了。”

▲水凝膠從針頭注射出來(lái)后迅速形成固體狀凝膠，如圖所示的針頭為人體肌肉注射常用規(guī)格（圖片來(lái)源：參考資料[2]；Credit：Abigail K。 Grosskopf）

在確定了最適合癌癥治療的水凝膠配方后，研究小組在腫瘤小鼠身上進(jìn)行了測(cè)試。皮下移植人髓母細(xì)胞瘤（一種惡性腦瘤）的小鼠，在注射了含有CAR-T細(xì)胞和細(xì)胞因子的水凝膠后，腫瘤在12天后全部消失。

實(shí)驗(yàn)還顯示了這種凝膠的安全性，不會(huì)在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)不良炎癥反應(yīng)，并且材料可以在幾周內(nèi)完全降解。

▲小鼠實(shí)驗(yàn)中，利用水凝膠同時(shí)遞送CAR-T細(xì)胞和細(xì)胞因子，有更好地根除腫瘤效果，優(yōu)于對(duì)照組（包括用靜脈滴注、用生理鹽水替代水凝膠、或是水凝膠內(nèi)不含細(xì)胞因子）（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

除了把水凝膠直接注射到腫瘤旁邊外，研究人員還試著改為在小鼠沒(méi)有腫瘤的身體另一側(cè)進(jìn)行注射。盡管因?yàn)榫嚯x腫瘤較遠(yuǎn)，起效的時(shí)間延長(zhǎng)了一倍，但研究人員驚訝地發(fā)現(xiàn)，腫瘤最終被消滅了！

“我們主要評(píng)估了可以注射到其旁邊的那些腫瘤，但很可惜的是，不是體內(nèi)所有組織的腫瘤都可以近距離注射到，因此能夠通過(guò)遠(yuǎn)距離注射對(duì)腫瘤起效，也就為治療任何數(shù)量的實(shí)體瘤真正打開(kāi)了大門(mén)?！边@項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人Eric Appel博士指出。研究團(tuán)隊(duì)表示，后續(xù)也將繼續(xù)探索這種凝膠給藥方法治療遠(yuǎn)端腫瘤的能力。

科學(xué)家們希望，這種制作簡(jiǎn)便的方法可以讓CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)更加有效，最終攻下實(shí)體瘤這個(gè)難題。

參考資料：

[1] ABIGAIL K。 GROSSKOPF et al。， （2022） Delivery of CAR-T cells in a transient injectable stimulatory hydrogel niche improves treatment of solid tumors。 SCIENCE ADVANCES。 DOI： 10.1126/sciadv.abn8264

[2] Stanford engineers develop a simple delivery method that enhances a promising cancer treatment。 Retrieved Apr。 12， 2022 from https://news.stanford.edu/press/view/43266