當(dāng)干細(xì)胞分裂時(shí)，它們具有自我更新的非凡潛力--即自我復(fù)制--或發(fā)展成特定的系。由加州大學(xué)河濱分校的生物化學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的研究小組的研究則提高了人們對(duì)干細(xì)胞每次分裂時(shí)如何保持獨(dú)特的血統(tǒng)身份的理解。

由生物化學(xué)系助理教授Sihem Cheloufi和Jernej Murn領(lǐng)導(dǎo)的研究顯示，一種名為染色質(zhì)組裝因子-1（CAF-1）的蛋白質(zhì)復(fù)合物如何控制基因組組織以維持血統(tǒng)的忠實(shí)度。該報(bào)告將于當(dāng)?shù)貢r(shí)間4月29日發(fā)表在《Nature Communications》上。

每次細(xì)胞分裂時(shí)，它必須創(chuàng)建一個(gè)其基因組的副本--不僅是其DNA序列而且是DNA如何跟蛋白質(zhì)一起被包裝成染色質(zhì)。染色質(zhì)被組織成基因組位點(diǎn)，這些位點(diǎn)要么是開(kāi)放的、容易進(jìn)入的要么是更密集的、不易進(jìn)入的。

Cheloufi表示：“不同細(xì)胞的身份在很大程度上依賴(lài)于更開(kāi)放的基因組位點(diǎn)，因?yàn)橹挥形挥谶@些區(qū)域的基因才有可能被表達(dá)并轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)。”

另外，她補(bǔ)充道，為了在細(xì)胞分裂過(guò)程中保持細(xì)胞的特性，開(kāi)放和封閉染色質(zhì)的位置或“染色質(zhì)組織”必須忠實(shí)地傳遞到基因組的新副本上，這項(xiàng)任務(wù)則主要委托給CAF-1。

Cheloufi說(shuō)道：“為了幫助CAF-1在細(xì)胞分裂期間確保正確的染色質(zhì)組織，大量的轉(zhuǎn)錄因子以DNA序列特異性的方式被吸引到開(kāi)放區(qū)域以作為書(shū)簽并招募轉(zhuǎn)錄機(jī)器來(lái)糾正線粒體的特定基因，進(jìn)而確保它們的表達(dá)。我們想知道CAF-1在多大程度上需要在細(xì)胞分裂期間維持細(xì)胞特異性染色質(zhì)組織。”

研究人員們以未成熟的血細(xì)胞作為研究范本，這些血細(xì)胞可以自我更新或變成中性粒細(xì)胞。中性粒細(xì)胞是不分裂的細(xì)胞，是我們身體對(duì)病原體的第一道防線。耐人尋味的是，他們發(fā)現(xiàn)CAF-1不僅對(duì)維持這些未成熟血細(xì)胞的自我更新至關(guān)重要，而且對(duì)保持它們的血統(tǒng)特征也至關(guān)重要。即使是CAF-1水平的適度降低，也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞忘記自己的身份并采用混合系階段。

Cheloufi指出：“缺少CAF-1的中性粒細(xì)胞變得更具可塑性，共同表達(dá)來(lái)自不同血統(tǒng)的基因，其中包括紅細(xì)胞和血小板的基因。從發(fā)育生物學(xué)的角度來(lái)看，這非常耐人尋味?！?/p>

在分子水平上，研究小組發(fā)現(xiàn)CAF-1通常使特定的基因組位點(diǎn)被壓實(shí)并且不能被特定的轉(zhuǎn)錄因子接觸到，尤其是一種叫做ELF1的轉(zhuǎn)錄因子。

Murn說(shuō)道：“通過(guò)觀察染色質(zhì)組織，我們發(fā)現(xiàn)有一大堆基因組位點(diǎn)異常開(kāi)放并因CAF-1損失而吸引ELF1。我們的研究進(jìn)一步指出了ELF1在確定幾個(gè)血細(xì)胞系的命運(yùn)中的關(guān)鍵作用。”

UCR的研究人員使用了來(lái)自小鼠骨髓的未成熟血細(xì)胞并在組織培養(yǎng)中進(jìn)行了工程化生長(zhǎng)。他們?cè)诟列聊翘醿和t(yī)院醫(yī)療中心的血液學(xué)專(zhuān)家、該研究的共同通訊作者Andrew Volk的合作過(guò)程中使用了一個(gè)小鼠模型并在其體內(nèi)驗(yàn)證了他們的發(fā)現(xiàn)。

接下來(lái)，Cheloufi和她的同事希望了解CAF-1在特定部位保存染色質(zhì)狀態(tài)的機(jī)制及這一過(guò)程是否在不同的細(xì)胞類(lèi)型中以不同方式發(fā)揮作用。

“就像一座城市，基因組有它的景觀，有特定的地標(biāo)。了解CAF-1和其他分子如何精確地維持基因組的‘天際線’將是有趣的。解決這個(gè)問(wèn)題還可以幫助我們了解如何以預(yù)測(cè)的方式操縱細(xì)胞的命運(yùn)。鑒于CAF-1在DNA復(fù)制過(guò)程中包裝基因組的基本作用，我們預(yù)計(jì)它將作為細(xì)胞身份的一般守門(mén)員。這原則上將適用于眾多組織中的所有分裂細(xì)胞，如腸道、皮膚、骨髓甚至大腦的細(xì)胞，”Cheloufi說(shuō)道。