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(相關(guān)資料圖)

文 | 醫(yī)曜

肺癌因其超高的發(fā)病率和致死率，成為人類(lèi)的 " 頭號(hào)殺手 "。依據(jù)病理的差異，肺癌主要分為兩大類(lèi)：非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌，其中 NSCLC 以約 85% 的占比成為肺癌的主流。

盡管 NSCLC 被歸結(jié)為一大類(lèi)別，但其發(fā)病誘因卻有多種類(lèi)型，如 EGFR、KRAS、c-MET、HER2、ALK 等靶點(diǎn)基因突變。在這些所有的突變中，EGFR 基因以 35% 的突變概率，成為 NSCLC 最核心的戰(zhàn)場(chǎng)，尤其在亞洲國(guó)家，突變比率更是攀升至 50% 左右。

基于此，EGFR 基因也就成為人類(lèi)攻克肺癌最優(yōu)先聚焦的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

貝達(dá)藥業(yè)就曾憑借第一代 EGFR 抑制劑?？颂婺岬某晒?，在十年內(nèi)創(chuàng)下熱賣(mài)百億的壯舉，這揭示了 EGFR 抑制劑所蘊(yùn)含的巨大機(jī)會(huì)。

然而，伴隨新一代 EGFR 抑制劑的崛起，埃克替尼等第一代藥物正逐漸被邊緣化，貝達(dá)藥業(yè)也因此逐漸開(kāi)始業(yè)績(jī)失速。在這樣的背景下，EGFR 這一黃金靶點(diǎn)的機(jī)會(huì)何在？又會(huì)否再次誕生如貝達(dá)藥業(yè)一樣的 " 業(yè)績(jī)奇跡 "？

01 EGFR 靶點(diǎn)誘病之因

想要搞清楚 EGFR 這一黃金靶點(diǎn)所存在的機(jī)會(huì)，投資者必須先搞清楚它的誘病之因。

所謂 EGFR，全稱(chēng)為表皮生長(zhǎng)因子受體，從名稱(chēng)不難看出，這是一個(gè)與表皮細(xì)胞生長(zhǎng)密切相關(guān)的受體。EGFR 可以接收生長(zhǎng)因子的信號(hào)，并向細(xì)胞內(nèi)部傳遞，從而達(dá)到促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的目的。由此可見(jiàn)，EGFR 是一個(gè)與細(xì)胞生長(zhǎng)高度相關(guān)的受體，當(dāng)表皮細(xì)胞進(jìn)行分裂時(shí)，EGFR 基因就會(huì)活躍起來(lái)。

在人體中，EGFR 基因起著重要的作用，然而當(dāng) EGFR 基因擴(kuò)增失控時(shí)，它又會(huì)因過(guò)度表達(dá)從而讓細(xì)胞瘋狂生長(zhǎng)分裂，而這也正是癌細(xì)胞的典型表征之一。也就是說(shuō)，當(dāng) EGFR 基因發(fā)生 " 異變 " 時(shí)，它就誘導(dǎo)細(xì)胞瘋狂生長(zhǎng)，從而誘發(fā)正常細(xì)胞逐漸轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。

聚焦 EGFR 基因的微觀結(jié)構(gòu)，其共由 7 號(hào)染色體上的 28 個(gè)外顯子組成。在這 28 個(gè)外顯子中，EGFR 基因的 " 異變 " 常發(fā)生于 18、19、20、21 這四個(gè)外顯子之中，尤其是 19 外顯子缺失和 21 外顯子突變更是分別占據(jù)了總突變概率的 45% 和 40%。

圖：EGFR 靶點(diǎn)突變情況，來(lái)源：山西證券

簡(jiǎn)單分析可以發(fā)現(xiàn)，解決了 19、21 這兩個(gè)外顯子的突變，也就解決了 EGFR 靶點(diǎn)的絕大多數(shù)問(wèn)題，而這也成為了第一代 EGFR 抑制劑的核心思路，只不過(guò)現(xiàn)實(shí)遠(yuǎn)比想象中更加殘酷。

02 耐藥性：EGFR 抑制劑的 " 夢(mèng)魘 "

第一代 EGFR 抑制劑主要作用于 19、21 這兩個(gè)外顯子，成功抑制了它們的 " 異變 "，曾一度讓肺癌患者的預(yù)后大幅改善。

在那之前，肺癌患者化療的平均存活周期約 18 個(gè)月，而在第一款 EGFR 抑制劑吉非替尼推出后，讓患者生存期大幅提升至 28.7 個(gè)月，患者生存質(zhì)量也得到了大幅改善。

盡管 EGFR 抑制劑取得了顯著突破，但有限的療效依然難以讓市場(chǎng)滿意，大多數(shù)患者都在使用 EGFR 抑制劑一段時(shí)間后，就會(huì)開(kāi)始產(chǎn)生耐藥性，從而讓第一代 EGFR 抑制劑失去療效。

究其原因，雖然第一代 EGFR 抑制劑解決了 19 和 21 兩個(gè)外顯子的突變問(wèn)題，但卻無(wú)法阻止 20 號(hào)外顯子 T790M 的耐藥突變。

耐藥性成為 EGFR 抑制劑揮之不去的 " 夢(mèng)魘 "，如何解決耐藥性也成為藥企在 EGFR 的核心課題。

03 EGFR 抑制劑的三個(gè)代際

EGFR 抑制劑誕生至今，共經(jīng)歷過(guò)三個(gè)代際，目前阿斯利康的第三代 EGFR 抑制劑奧希替尼已經(jīng)成為這一靶點(diǎn)的主流，其單年?duì)I收已經(jīng)超過(guò) 50.15 億美元。

圖：EGFR 抑制劑市場(chǎng)份額，來(lái)源：浙商證券

縱觀 EGFR 抑制劑的歷史份額，這個(gè)行業(yè)的主導(dǎo)權(quán)實(shí)則是由第一代向第三代過(guò)渡，第二代 EGFR 抑制劑一直沒(méi)有成為過(guò)市場(chǎng)的主流。究其原因在于，第一代 EGFR 抑制劑的核心問(wèn)題是 T790M 的耐藥性突變，而第二代 EGFR 抑制劑在這一點(diǎn)做得并不好，其只是在某些罕見(jiàn) EGFR 突變有很好的療效，同時(shí)對(duì)鱗癌也有一定的治療作用。

真正全面解決 T790M 耐藥性問(wèn)題的是第三代 EGFR 抑制劑的奧希替尼，它也成功讓肺癌患者的總生存期進(jìn)一步延長(zhǎng)至 38.6 個(gè)月。

卓爾不凡的療效讓奧希替尼成為行業(yè) " 效仿 " 的對(duì)象，兩款已經(jīng)上市的國(guó)內(nèi)自研第三代 EGFR 抑制劑阿美替尼和伏美替尼實(shí)則都是奧希替尼的 "me too" 產(chǎn)品，都是在奧希替尼骨架基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾而獲得的藥物，它們的療效同樣與奧希替尼相差并不大。

圖：三款第三代 EGFR 抑制劑療效對(duì)比

聚焦國(guó)內(nèi)第三代 EGFR 抑制劑的競(jìng)爭(zhēng)，進(jìn)口藥奧希替尼作為龍頭優(yōu)勢(shì)明顯，無(wú)論是品牌認(rèn)知度還是價(jià)格上，奧希替尼都有明顯優(yōu)勢(shì)；與之相對(duì)，兩款國(guó)產(chǎn)藥物的競(jìng)爭(zhēng)力則并沒(méi)有那么強(qiáng)，雖然單盒價(jià)格明顯低于奧希替尼，但卻是數(shù)字游戲，患者真正的單日用藥價(jià)格是要明顯高于奧希替尼的。

圖：國(guó)內(nèi)第三代 EGFR 抑制劑 2023 年價(jià)格，來(lái)源：錦緞研究院

在沒(méi)有價(jià)格優(yōu)勢(shì)的情況下，兩款國(guó)產(chǎn)藥物想要突圍，就必須在營(yíng)銷(xiāo)渠道和政策上下功夫。目前艾力斯的伏美替尼則是最強(qiáng)力的競(jìng)爭(zhēng)者，根據(jù)艾力斯年報(bào)，伏美替尼在上市第二年就取得 7.9 億元的營(yíng)收，這一數(shù)據(jù)是要明顯強(qiáng)于貝達(dá)藥業(yè)?？颂婺嵬跔I(yíng)收的（上市第二年?duì)I收 3.12 億元）。

圖：?？颂婺崤c伏美替尼同期營(yíng)收對(duì)比，來(lái)源：錦緞研究院

盡管貝達(dá)藥業(yè)的貝福替尼近日已經(jīng)獲批，但考慮到幾款已經(jīng)上市的第三代 EGFR 抑制劑的競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)進(jìn)入白熱化，除非貝達(dá)藥業(yè)可以通過(guò)頭對(duì)頭試驗(yàn)證明自己，否則競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境更加激烈的情況下，貝福替尼可能很難復(fù)刻當(dāng)年?？颂婺岬?" 奇跡 "。

04 新的戰(zhàn)爭(zhēng)已經(jīng)開(kāi)啟

第三代 EGFR 抑制劑雖然解決了 T790M 耐藥性問(wèn)題，但它本身卻又遭遇了新的耐藥性麻煩，而且機(jī)制也變得更加復(fù)雜。具體來(lái)看，第三代 EGFR 抑制劑的耐藥性共有三種誘因：EGFR 靶點(diǎn)突變、EGFR 下游信號(hào)通路激活、組織學(xué)轉(zhuǎn)化。

在這三種耐藥性突變中，MET、K-RAS 等下游信號(hào)激活、組織學(xué)轉(zhuǎn)化均可以通過(guò)聯(lián)用其他藥物的方式治療，致使 EGFR 基因 20 號(hào)外顯子 C797S 的突變?cè)俅纬蔀?EGFR 抑制劑所面對(duì)的新課題，如何開(kāi)發(fā)新的針對(duì)性藥物成為第四代 EGFR 抑制劑研發(fā)的核心思路。

尤其是對(duì)于 C797S 順式突變的患者，目前臨床中并沒(méi)有行之有效的治療方案，第四代 EGFR 抑制劑已然成為患者新的希望，就如同當(dāng)年的 T790M 突變一樣，誰(shuí)能攻克它誰(shuí)就有希望成為下一款?yuàn)W希替尼。

現(xiàn)階段，研發(fā)進(jìn)度最快的為美國(guó)生物制藥公司 Blueprint 的在研管線 BLU-945，其已經(jīng)進(jìn)入到關(guān)鍵性的臨床二期階段，并已經(jīng)取得一定進(jìn)展。對(duì)于奧希替尼耐藥后的肺癌患者，在用藥 14 天內(nèi)，83% 的患者外周血樣中 T790M 突變豐度下降，81% 的患者 C797S 突變豐度下降。此外，對(duì)于 EGFR 敏感突變（19 和 21 號(hào)外顯子突變）、T790M 突變、C797S 突變的三重突變細(xì)胞，BLU-945 的殺傷力要高出千倍以上。

盡管 BLU-945 距離獲批上市還有很長(zhǎng)的路要走，但其已經(jīng)獲得再鼎醫(yī)藥的引進(jìn)，成為國(guó)內(nèi)第四代 EGFR 抑制劑的先行者。除此之外，貝達(dá)藥業(yè)、翰森制藥、齊魯制藥、君實(shí)生物、正大天晴也均開(kāi)啟第四代 EGFR 抑制劑的研發(fā)，但研發(fā)進(jìn)度依然處于臨床早期階段，并沒(méi)有實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展。

05 先入咸陽(yáng)者為王

2003 年，第一款靶向藥物 EGFR 抑制劑吉非替尼誕生，由此肺癌不再 " 無(wú)藥可醫(yī) "。

盡管歷經(jīng)二十年的耕耘，人類(lèi)依然沒(méi)有攻克 EGFR 靶點(diǎn)耐藥性的問(wèn)題，可伴隨 EGFR 抑制劑的不斷迭代，患者的總生存器已經(jīng)得到了顯著提升。潛移默化之間，EGFR 抑制劑已經(jīng)逐漸把肺癌變成了一種 " 慢性病 "。

除總生存期的顯著延長(zhǎng)外，藥物的價(jià)格也隨著技術(shù)的精進(jìn)而大幅降低。以明星藥物?？颂婺釣槔瑒偢鲜袝r(shí)它的售價(jià)約為 3000 元左右一盒，而經(jīng)歷第三代 EGFR 抑制劑的競(jìng)爭(zhēng)后，?？颂婺岬氖蹆r(jià)已經(jīng)降至 835 元一盒，降幅高達(dá) 72.2%，患者一年用藥負(fù)擔(dān)也從最初的約 15 萬(wàn)降至如今的 4.3 萬(wàn)。

對(duì)于癌癥，絕大多數(shù)人都存在一個(gè)誤區(qū)，那就是過(guò)于關(guān)注如何消滅它。實(shí)際上，針對(duì)癌癥的最佳手段不是消滅，而是將其轉(zhuǎn)化為慢性病。一方面通過(guò)藥物迭代努力提升患者的生存期，另一方面則通過(guò)醫(yī)改大幅降低患者的用藥負(fù)擔(dān)。

如果癌癥患者的總生存期足夠長(zhǎng)，用藥負(fù)擔(dān)足夠低，那么人類(lèi)就無(wú)需再為了癌癥去過(guò)分憂愁，這實(shí)則才是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的意義。

回歸投資層面，當(dāng)我國(guó)藥企研發(fā)的藥物行至?xí)r代前列，即使與國(guó)際一線藥物有所差距，但只要競(jìng)爭(zhēng)格局和藥效足夠好，它就有望復(fù)制貝達(dá)藥業(yè)當(dāng)年埃克替尼的輝煌。

以目前視角來(lái)看，國(guó)內(nèi)第三代 EGFR 抑制劑中，單年銷(xiāo)售額已經(jīng)達(dá)到 7.9 億元的艾力斯無(wú)疑最具競(jìng)爭(zhēng)力；而 " 老霸主 " 貝達(dá)藥業(yè)則依靠?？颂婺岬某恋?yè)碛星纼?yōu)勢(shì)，在貝福替尼上市后或?qū)Πλ巩a(chǎn)生沖擊。第四代 EGFR 抑制劑方面，再鼎藥業(yè)則走在時(shí)代前沿，但依然需要注意新藥研發(fā)的不確定性風(fēng)險(xiǎn)。

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