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文｜氨基觀察

當(dāng)一家公司的技術(shù)遙遙領(lǐng)先，徹底帶熱這個(gè)行業(yè)，追趕者們應(yīng)該怎么辦？

(資料圖)

自然是差異化競(jìng)爭(zhēng)。

這就是 ADC 領(lǐng)域正在上演的故事。第一三共帶火 ADC 整個(gè)賽道之后，所有人一擁而上，企圖用差異化技術(shù)布局，分得一杯羹。

ADC 市場(chǎng)注定將風(fēng)起云涌。畢竟，ADC 可升級(jí)空間實(shí)在太多，連接子、毒素、抗體之間的更換都有可能帶來不同結(jié)果。

即便是第一三共卡住身位的 HER2-ADC 領(lǐng)域，依然有突圍空間。包括恒瑞醫(yī)藥在內(nèi)的國內(nèi)企業(yè)，便開啟變身大賽。

不過，熱鬧之外，也需要留有幾分理性。畢竟，藥物的研發(fā)就像是解題，只有當(dāng)答案真正出爐的時(shí)候，才有可能上岸。在此之前，任何步驟都可能是徒勞的。

在 ADC 領(lǐng)域，看似邏輯嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕忸}思路，有時(shí)候可能只是 " 死胡同 "。即使早期數(shù)據(jù)極為優(yōu)異，但隨著臨床推進(jìn)，局勢(shì)大變未嘗沒有可能。

已經(jīng)成立二十余年的老勁旅 Mersana，就詮釋了一場(chǎng) ADC 領(lǐng)域典型的翻車事件。

聚光燈下的 " 顛覆者 "

一家 biotech 尚未有管線上市，又該如何證明自己的價(jià)值？

答案大致分為：管理層是否擁有足夠光鮮的履歷？公司是否具備解決痛點(diǎn)的技術(shù)？以及，研發(fā)管線有沒有得到大藥廠的背書？

而 Mersana，恰恰擁有 " 豪華三件套 "。

首先，是經(jīng)驗(yàn)豐富的管理層。從研發(fā)到臨床，Mersana 的相關(guān)部門負(fù)責(zé)人，均來自頂尖大藥廠。例如，臨床開發(fā)環(huán)節(jié)的楊旭博士，之前在百時(shí)美施貴寶工作。根據(jù)公司官網(wǎng)表述，楊旭在 O 藥的臨床開發(fā)過程中，起到了 " 關(guān)鍵作用 "。

其次，解決痛點(diǎn)的技術(shù)平臺(tái)。在傳統(tǒng)的 ADC 療法中，具有癌癥細(xì)胞靶向能力的單克隆抗體與細(xì)胞毒性有效載荷結(jié)合，當(dāng)分子進(jìn)入腫瘤細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞毒性有效負(fù)載被釋放，殺死細(xì)胞。這里有兩個(gè)限制；一是脫靶毒性，二是僅具有細(xì)胞毒性的有效載荷。

Mersana 試圖通過使用其平臺(tái)，開發(fā)更具針對(duì)性的療法來克服這兩個(gè)限制，并創(chuàng)造 ADC 攜帶免疫刺激有效載荷而不是細(xì)胞毒性有效載荷的能力。基于這一目的，Mersana 打造了 DolaLock、Dolaflexin、Dolasynhen 和 Immunosynhen 四大平臺(tái)。

最后，是大藥企的背書?；诩夹g(shù)平臺(tái)，Mersana 搭建了極為豐富的管線。這些管線也成功吸引到大藥廠的目光。

例如，2022 年 8 月 9 日，葛蘭素史克以 1 億美元的首付款，最高 13.6 億美元的里程碑款，拿下了 Mersana 公司的床前 HER2-ADC 藥物 XMT-2056。除了葛蘭素史克，Mersana 合作的對(duì)象還包括默沙東、強(qiáng)生等頂級(jí)藥廠。

毫無疑問，Mersana 是一家處在舞臺(tái)中央、聚光燈下的 ADC 公司。而其上市后的高光時(shí)刻是 2020 年 9 月，公司市值接近 30 億美金，超過 200 億人民幣。

不過，輝煌注定只屬于過去。

暫未能經(jīng)受住考驗(yàn)

2023 年以來，Mersana 遭遇的打擊可謂是接二連三。

被葛蘭素史克寄予厚望的 XMT-2056，就途生變故。XMT-2056 的特點(diǎn)，是將毒素替換成了 STING 激動(dòng)劑。通過利用 ADC 策略，可以實(shí)現(xiàn)全身給藥，使得 STING 激活先天免疫系統(tǒng)，以殺傷腫瘤。

XMT-2056 的 DAR（藥物抗體比）為 8，較高的 DAR 使得它在臨床前腫瘤模型中表現(xiàn)不錯(cuò)，不管是在 HER2 高表達(dá)還是低表達(dá)模型中，都表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。

但不可忽視的一點(diǎn)是，ADC 藥物強(qiáng)大的抗腫瘤活性往往與高毒性相伴。在 XMT-2056 的臨床試驗(yàn)中，XMT-2056 剛剛對(duì)第二位患者進(jìn)行最低劑量的測(cè)試，就出現(xiàn)了一例死亡事件。

這也意味著，XMT-2056 的藥物治療窗口極窄，用藥劑量或血藥濃度一旦出現(xiàn)小的差異，就可能導(dǎo)致治療失敗或嚴(yán)重的不良反應(yīng)。就這一點(diǎn)來看，XMT-2056 似乎很難有未來。

今年 3 月份，隨著臨床暫停消息的公布，Mersana 股價(jià)跌幅超過 10%。這還只是開始，真正的打擊，是其首發(fā) NaPi2bADC 的進(jìn)展。

在 7 月 27 日，公司宣布首發(fā)管線 NaPi2bADC 新藥 XMT-1536 的 UPLIFT 臨床試驗(yàn)未達(dá)到其主要終點(diǎn)。

對(duì)于 NaPi2b 陽性人群，研究者評(píng)估和 IRR 評(píng)估的 ORR 率分別為 15.6% 和 16.3%。相比于 1 期臨床，該結(jié)果數(shù)據(jù)大幅下滑。這一消息，讓 Mersana 股價(jià)單日跌幅達(dá)到了 72%。

對(duì)于 Mersana 來說，這或許又是一項(xiàng)技術(shù)不過關(guān)引發(fā)的翻車事件。實(shí)際上，早在今年 6 月 15 日，Mersana 就宣布，治療卵巢癌的三期臨床 UP-NEXT 和一期臨床 UPGRADE-A 部分暫停，原因是發(fā)生了嚴(yán)重的出血事件。受這個(gè)消息影響，Mersana 股價(jià)當(dāng)天同樣大跌近 60%。

在一連串的打擊之下，Mersana 股價(jià)距離高點(diǎn)跌幅已達(dá) 96%。如今，這家明星公司，昔日光環(huán)早已不再，也過上了裁員的日子。

一場(chǎng) ADC 領(lǐng)域的典型翻車事件

Mersana 遭遇的打擊，可以說是 ADC 領(lǐng)域的典型翻車事件。

結(jié)構(gòu)的特殊性，決定了 ADC 的連接子、毒素、抗體三部分，都有改進(jìn)空間。換句話說，任何一部分都有故事可講。

Mersana 就是一家極其典型的公司，基于痛點(diǎn)給出解決之道，并且擁有豪華的管理層陣容、大藥企背書。看起來，Mersana 的成功是水到渠成之事。

但顯而易見的是，ADC 領(lǐng)域的機(jī)會(huì)雖然肉眼可見，但門檻絕對(duì)不低。

ADC 藥物的研發(fā)不是簡(jiǎn)單的算術(shù)題，看似簡(jiǎn)單的連接子、毒素、抗體之間并不是 1+1+1＞3 的關(guān)系，而是涉及到復(fù)雜而精巧的作用機(jī)制，牽一發(fā)而動(dòng)全身。

基于技術(shù)的改造，并不總是能夠變成實(shí)際。這也是國內(nèi)藥企進(jìn)軍 ADC 領(lǐng)域，必須要注意的風(fēng)險(xiǎn)。

ADC 領(lǐng)域火熱的當(dāng)下，國內(nèi)藥企也在加碼 ADC 藥物研發(fā)。像 Mersana 擁有 " 豪華三件套 " 的藥企不在少數(shù)。

更甚至，還有藥企宣稱自己擁有超高的客觀緩解率、極為突出的安全性 ...... 這些海外大廠沒能突破的桎梏，已然成了國產(chǎn) ADC 的 " 家常便飯 "。

當(dāng)然，這些數(shù)據(jù)可能只是來源于一期臨床，或是臨床前數(shù)據(jù)。從根本意義上來說，大部分企業(yè)的能力尚處于有待驗(yàn)證階段。

而 Mersana 的隕落，給火熱的 ADC 領(lǐng)域敲醒了警鐘。越是熱鬧的時(shí)候，越需要理性的聲音。